Des cellules immunitaires génétiquement modifiées éliminent le lupus chez la souris

Par Jennifer Couzin-Frankel

Le lupus peut être une maladie tenace à traiter. Bien que beaucoup de personnes atteintes de la maladie auto-immune vivent une vie relativement normale, certaines souffrent d’insuffisance rénale, de caillots sanguins et d’autres complications pouvant être mortelles. Maintenant, les scientifiques ont découvert qu’un nouveau traitement qui élimine les cellules B du système immunitaire guérit la souris. Bien que le travail soit préliminaire, il a enthousiasmé les chercheurs car il utilise une thérapie déjà approuvée pour les personnes atteintes d’un cancer du sang.

«C’est un tremplin essentiel», déclare Jennifer Anolik, une rhumatologue qui dirige la clinique du lupus du centre médical de l’Université de Rochester à New York et qui n’était pas impliquée dans le travail.

Cette stratégie est connue sous le nom de thérapie par le récepteur de l’antigène chimérique (CAR) -T. Il s’agit de cellules T génétiquement modifiées, les sentinelles du système immunitaire, afin qu’elles reconnaissent et détruisent certaines cellules du corps. Bien que cela entraîne des effets secondaires potentiellement graves, il peut vous sauver la vie. L’approche a pris d’assaut le monde du cancer en 2011, après que des scientifiques eurent déclaré sauver des patients atteints d’une forme avancée de leucémie. Depuis lors, il a été approuvé pour traiter certaines leucémies chez les enfants et les lymphomes chez les adultes. Bien que le traitement CAR-T puisse cibler différentes cellules, les traitements approuvés chassent et détruisent les cellules B en détectant un marqueur protéique, CD19, que presque tous les cellules B arborent à leur surface.

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Depuis l’émergence de la thérapie CAR-T, les scientifiques qui étudient les maladies auto-immunes l’ont étudié avec intérêt, car les cellules B sont impliquées dans beaucoup de ces maladies. Les lymphocytes B peuvent libérer des auto-anticorps qui endommagent les tissus corporels et provoquent également l’infection des lymphocytes T dans les attaques des tissus. En 2016, une équipe de l’Université de Pennsylvanie a annoncé que des souris atteintes d’une maladie auto-immune rare, appelée pemphigus vulgaris, bénéficiaient d’un traitement par CAR-T.

Mais le lupus a présenté un casse-tête. Un anticorps appelé rituximab, qui épuise les cellules B et est souvent prescrit aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de sclérose en plaques, n’a pas aidé de nombreuses personnes atteintes de lupus au cours de deux grands essais cliniques. Cela «a provoqué un peu de maux de tête», dit Marko Radic, un immunologiste du Centre des sciences de la santé de l’Université du Tennessee à Memphis.

Les résultats ont-ils signifié que les cellules B n’étaient pas importantes dans le lupus après tout? La réponse est non, suggère Mark Shlomchik, un immunologiste de l’Université de Pittsburgh en Pennsylvanie, qui n’a pas participé à la nouvelle étude. Il pense que le rituximab a trébuché en partie à cause d’une confluence malheureuse sur le fonctionnement de l’anticorps et la faiblesse du système immunitaire dans le lupus. Le rituximab a besoin de cellules immunitaires appelées macrophages pour aider à la destruction des cellules B. Cela fonctionne dans certaines maladies, mais dans le lupus, ces cellules peuvent être «paralysées», explique Shlomchik, et ont du mal à s’en sortir.

Entrez dans la thérapie CAR-T, où les cellules T deviennent des tueuses efficaces de cellules B sans avoir besoin d’un coup de main. Radic et ses collègues ont testé cette approche dans deux modèles murins de lupus. Après que les souris soient tombées malades, l’équipe les a exposées à des radiations du corps entier pour éliminer les cellules immunitaires existantes. (Les personnes qui suivent un traitement CAR-T reçoivent une chimiothérapie dans le même but.) Ensuite, les scientifiques ont infusé les cellules T génétiquement modifiées à 41 animaux.

Chez 26 des souris, les cellules CAR-T ont détruit avec succès les cellules B avec CD19 – presque toutes – et ces cellules n’ont jamais réapparu. Cela ressemble à ce qui a été observé chez les patients cancéreux soumis au traitement CAR-T. Les effets sur la santé des souris ont même surpris Radic, qui avait de grands espoirs: la rate, la peau, les reins et d’autres parties du corps des animaux ne présentaient plus aucun signe de lupus, rapporte aujourd’hui l’équipe de Science Translational Medicine. «Nous avons été tellement impressionnés», a déclaré Radic.

La plupart des animaux qui ont été traités avec succès ont vécu plus d’un an après le traitement, ce qui a été une longue période de temps pour les souris. Les animaux ayant reçu un placebo sont tous morts dans les 8 à 10 mois et beaucoup ont péri plus tôt.

Anolik dit qu’elle aimerait mieux comprendre pourquoi le traitement par CAR-T n’a pas fonctionné pour 15 souris. Mais elle espère que l’avenir du traitement pour ses patients et pour les autres reste le même.

Les résultats sont «très convaincants», dit Shlomchik. Chez certains patients, le lupus est «aussi agressif que le cancer», explique-t-il. Même un traitement radical pourrait donc avoir un sens.

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