Nenhuma cura para a doença de Alzheimer na minha vida

A Biogen anunciou recentemente que estava abandonando seu medicamento em estágio avançado para o Alzheimer, o aducanumabe, fazendo com que os investidores perdessem bilhões de dólares.

Eles não deveriam ter ficado surpresos.

Não apenas houve mais de 200 ensaios fracassados ​​para a doença de Alzheimer, como ficou claro há algum tempo que os pesquisadores provavelmente estão décadas longe de serem capazes de tratar esta temida doença. O que me leva a uma previsão: não haverá terapia eficaz para a doença de Alzheimer em minha vida.

Clinicamente, sou médico de emergência. Mas meus interesses de pesquisa incluem biomarcadores de diagnóstico, que são indicadores moleculares de doenças, e um teste de diagnóstico para a doença de Alzheimer é uma espécie de santo graal.

A doença de Alzheimer fica bem na confluência de várias circunstâncias infelizes. Fique comigo nisso – são principalmente más notícias para qualquer pessoa de meia-idade ou mais, mas há uma espécie de recompensa no final. Se você entender por que não há muito progresso na doença de Alzheimer, também entenderá um pouco mais por que a medicina moderna tem tido menos avanços nas principais doenças.

Não sabemos o que causa esta doença

Por décadas, acreditava-se amplamente que a causa da doença de Alzheimer era o acúmulo de proteínas anormais chamadas amilóide e Tau. Essas teorias dominaram o campo e levaram alguns a acreditar que estávamos à beira de tratamentos eficazes – prevenindo ou removendo essas proteínas anormais. Mas, se as teorias estivessem corretas, provavelmente teríamos pelo menos um ou dois ensaios clínicos positivos.

Em retrospecto, a fixação amilóide de várias décadas parece um erro que poderia ter sido evitado. Embora exista uma correlação entre amilóide e risco de Alzheimer, existem pessoas idosas cujos cérebros possuem quantidades significativas da proteína e ainda estão cognitivamente intactos. As versões dessa observação datam de pelo menos os anos 1960. Essa é uma das razões pelas quais os pesquisadores questionaram o entusiasmo por essa hipótese.

Sempre foi possível que as placas e emaranhados clássicos vistos pela primeira vez por Alois Alzheimer, e agora conhecidos por serem proteínas anormais, fossem epifenômenos do envelhecimento e não a causa da doença. Epifenômenos são características que estão associadas à doença, mas não são sua causa.

Alterações que ocorrem no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer.

Mas ainda mais convincente que os pesquisadores estão mais perto do começo do que do fim para entender a causa da doença de Alzheimer é a longa lista de teorias alternativas. Isso agora inclui, mas não se limita a: infecção, inflamação desordenada, metabolismo anormal do diabetes e várias toxinas ambientais.

E nos últimos anos temos visto mais evidências de infecções virais, bacterianas e fúngicas. Essas hipóteses virais e bacterianas foram retratadas como momentos eureka. Mas isso levanta a questão: como as poderosas ferramentas da epidemiologia deixaram de associar-se a coisas como herpes labial e doenças gengivais?

Nenhuma doença com uma causa

Quando a navalha de Occam – o princípio de que a solução mais simples é geralmente a melhor – é aplicada a essa lista de possíveis causas, isso leva a algumas implicações profundas. A doença de Alzheimer não é uma doença ou muitos fatores podem contribuir para desencadear ou promovê-la. Algumas autoridades vêm tentando argumentar há algum tempo.

Qualquer uma dessas seria uma má notícia, já que precisaríamos desenvolver vários tratamentos eficazes, possivelmente combinados.

Infelizmente, nosso sistema biomédico foi projetado para o desenvolvimento e teste de um medicamento por vez. As combinações de medicamentos aumentam drasticamente o número de ensaios clínicos necessários para testar a eficácia e a toxicidade.

Estes são apenas alguns dos fatores de risco para a doença de Alzheimer. iLoveCoffeeDesign / Shutterstock.com

Ignoramos a biologia do envelhecimento

Por 50 anos após Alzheimer descrever o primeiro paciente, a doença foi considerada relativamente rara. Chamada de demência pré-senil, ocorreu relativamente cedo e às vezes ocorria em famílias. A demência muito mais comum da velhice – demência senil – foi considerada parte do envelhecimento.

Mas eis a questão – independentemente do tipo, a doença de Alzheimer tem uma poderosa associação relacionada à idade. Isso é verdade mesmo para pacientes com forma herdada de início precoce da doença de Alzheimer. Dê a alguém o pior genoma possível para a doença de Alzheimer – incluindo o temido gene APOE e4 que pode estar associado a um aumento de 10 vezes no risco – e essa pessoa ainda precisa envelhecer um pouco antes de desenvolver a doença.

Combine a longa lista de fatores de risco com a poderosa associação etária e a doença de Alzheimer entra em foco. Os neurônios podem ser o ato dos tipos celulares, e a senescência do envelhecimento inexoravelmente os desgasta. Qualquer um dos muitos insultos celulares pode acelerar os neurônios em direção à morte celular anterior. O pior deles pode ser um gene particularmente ruim que você herdou de seus pais, mas todos são aditivos em maior ou menor grau.

Se correta, essa concepção da doença significa que estamos ainda mais longe de um tratamento eficaz.

Envelhecer não é doença. É o arco normal da vida e uma parte inelutável do ser humano (“pó em pó”). Como tal, a biologia do envelhecimento não recebeu a atenção que foi dada aos sistemas e doenças de órgãos durante os anos dourados do financiamento da pesquisa.

Em retrospecto, acho que isso pode ter sido um erro grave. Se você listar os fatores de risco para as principais doenças da vida moderna – doenças cardíacas, diabetes, demência – o mais poderoso é quase sempre a idade.

Conclusão: também não temos uma compreensão da ciência básica do fator de risco mais importante da doença de Alzheimer.

Não podemos nem diagnosticar com precisão esta doença

Auguste Deter, paciente de Alois Alzheimer, em 1902. Seu foi o primeiro caso descrito do que ficou conhecido como doença de Alzheimer. Wikimedia

Embora se saiba amplamente que não é possível diagnosticar Alzheimer com precisão durante a vida, um pequeno segredo sujo da pesquisa é que uma fração significativa dos pacientes não pode ser categorizada nem na autópsia. As placas e emaranhados clássicos que Alois Alzheimer viu através de seu microscópio podem não ser biomarcadores precisos dessa doença.

O único requisito absoluto para o desenvolvimento de terapias é um diagnóstico preciso. Você não pode começar a desenvolver um medicamento se não conseguir identificar com precisão quem tem ou não a doença. A doença de Alzheimer é o exemplo por excelência disso, pois é muito difícil de diagnosticar. Em pacientes vivos, doenças como demência vascular e demência corporal de Lewy podem ser indistinguíveis da doença de Alzheimer. Algumas das mais recentes tecnologias são realmente baseadas em amilóide de imagem, o que alguns estudos mostram que pode não ser um teste de diagnóstico confiável.

Os prazos para novas terapias são mais longos do que o previsto

A Administração de Alimentos e Medicamentos leva muito tempo para aprovar um medicamento. A partir do momento em que um possível medicamento é concebido pela primeira vez, geralmente leva mais de 10 anos até que esteja disponível.

O cérebro tem poucos ou nenhum mecanismo de reparo. Então, quando falamos sobre tratamentos de Alzheimer, queremos dizer prevenção, não reversão.

A história natural da doença de Alzheimer é tal que a terapia preventiva precisará ser iniciada no início do curso da doença. Isso adicionará anos ao ciclo de desenvolvimento de medicamentos. Uma década, da descoberta à beira do leito, seria uma boa notícia para a droga de Alzheimer.

Mas a história nos ensina que os atrasos podem ser ainda piores. Logo após a descoberta da engenharia genética, no início dos anos 80, era comum dizer a pacientes com doenças como células falciformes que a cura genética estava apenas a alguns anos de distância. A anormalidade das células falciformes e sua localização no genoma já eram conhecidas há algum tempo. O sistema de órgãos envolvido é fácil de acessar. Trinta anos depois, ainda não curamos com sucesso doenças como células falciformes, e a arrogância dessas previsões iniciais são lembranças dolorosas para médicos mais velhos como eu.

A situação com Alzheimer parece muito pior do que a doença das células falciformes nos anos 80. Não sabemos a causa – que é provavelmente multifatorial – e é difícil chegar ao órgão. E as doenças neurológicas são um desafio particular porque o cérebro está protegido atrás de algo chamado barreira hematoencefálica. Mesmo se você tiver um medicamento potencialmente eficaz, ele pode não atingir seu objetivo.

Acrescente todas essas considerações e a longa estrada se estende adiante.

Mas nenhuma droga para o futuro próximo não significa que não há nada a fazer. Há alguma indicação de que os esforços no estilo de vida saudável possam prevenir a doença de Alzheimer. E mesmo que não o façam, provavelmente são eficazes na prevenção da demência vascular, o que é quase tão comum.

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