Nessuna cura per il morbo di Alzheimer nella mia vita

Biogen ha recentemente annunciato che stava abbandonando il suo farmaco in fase avanzata per l’Alzheimer, l’aducanumab, facendo perdere agli investitori miliardi di dollari.

Non avrebbero dovuto essere sorpresi.

Non solo ci sono stati più di 200 studi falliti per l’Alzheimer, è stato chiaro per qualche tempo che i ricercatori sono probabilmente a decenni di distanza dalla possibilità di curare questa temuta malattia. Il che mi porta a una previsione: non ci sarà una terapia efficace per la malattia di Alzheimer nella mia vita.

Clinicamente, sono un medico di emergenza. Ma i miei interessi di ricerca includono biomarcatori diagnostici, che sono indicatori molecolari della malattia, e un test diagnostico per l’Alzheimer è una specie di santo graal.

L’Alzheimer si trova proprio alla confluenza di un numero di circostanze sfortunate. Resta con me su questo – sono per lo più cattive notizie per chiunque di mezza età o più vecchio, ma alla fine c’è una specie di ricompensa. Se capisci perché non ci saranno molti progressi nell’Alzheimer, capirai anche un po ‘di più perché la medicina moderna ha fatto meno progressi sulle principali malattie.

Non sappiamo che cosa causa questa malattia

Per decenni si credeva ampiamente che la causa dell’Alzheimer fosse l’accumulo di proteine ​​anomale chiamate amiloide e Tau. Queste teorie hanno dominato il campo e hanno portato alcuni a credere che fossimo sul punto di trattamenti efficaci, prevenendo o rimuovendo queste proteine ​​anomale. Ma se le teorie fossero state corrette avremmo probabilmente avuto almeno uno o due studi clinici positivi.

In retrospettiva, la fissazione amiloide pluridecennale sembra un errore che avrebbe potuto essere evitato. Sebbene vi sia una correlazione tra l’amiloide e il rischio di Alzheimer, ci sono persone anziane il cui cervello ha una quantità significativa di proteine ​​e tuttavia è cognitivamente intatto. Le versioni di questa osservazione risalgono almeno agli anni ’60. Questo è uno dei motivi per cui i ricercatori hanno messo in dubbio l’entusiasmo per questa ipotesi.

Era sempre possibile che le placche e i grovigli classici visti per la prima volta da Alois Alzheimer, e ora noti per essere fatti di proteine ​​anomale, fossero epifenomeni dell’invecchiamento e non la causa della malattia. Gli epifenomeni sono caratteristiche associate alla malattia ma non ne sono la causa.

Cambiamenti che si verificano nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer.

Ma ancora più convincente che i ricercatori siano più vicini all’inizio che alla fine nel comprendere la causa dell’Alzheimer è la lunga lista di teorie alternative. Questo ora include ma non è limitato a: infezione, infiammazione disordinata, diabete-likemetabolismo anormale e numerose tossine ambientali.

E gli ultimi anni hanno visto più prove per le infezioni virali, batteriche e fungine. Queste ipotesi virali e batteriche sono state rappresentate come momenti di eureka. Ma questo fa sorgere la domanda: in che modo potenti strumenti dell’epidemiologia mancavano delle associazioni con cose come l’herpes labiale e le malattie gengivali?

Nessuna malattia con una causa

Quando il rasoio di Occam – il principio secondo cui la soluzione più semplice è spesso la migliore – viene applicato a questa lista di possibili cause, si verificano alcune profonde implicazioni. O l’Alzheimer non è una malattia o molti fattori possono contribuire a scatenarla o promuoverla. Alcune autorità hanno cercato di presentare tali argomenti per un po ‘di tempo.

Ognuna di queste sarebbe una cattiva notizia, poiché avremmo bisogno di sviluppare molteplici trattamenti efficaci, possibilmente in combinazione.

Sfortunatamente, il nostro sistema biomedico è progettato per lo sviluppo e il test di un farmaco alla volta. Le combinazioni di farmaci aumentano notevolmente il numero di studi clinici necessari per testare l’efficacia e la tossicità.

Questi sono solo alcuni dei fattori di rischio per la malattia di Alzheimer. iLoveCoffeeDesign / Shutterstock.com

Abbiamo ignorato la biologia dell’invecchiamento

Per 50 anni dopo che l’Alzheimer descrisse il primo paziente, la malattia fu considerata relativamente rara. Chiamata demenza pre-senile, colpì relativamente presto e talvolta correva nelle famiglie. La demenza molto più comune della vecchiaia – la demenza senile – era considerata parte dell’invecchiamento.

Ma ecco la cosa: indipendentemente dal tipo, l’Alzheimer ha una potente associazione legata all’età. Ciò è vero anche per i pazienti con forma ereditaria di Alzheimer a esordio precoce. Dai a qualcuno il peggior genoma possibile per l’Alzheimer – incluso il temuto gene APOE e4 che potrebbe essere associato ad un aumento del rischio di 10 volte – e quella persona deve ancora invecchiare un po ‘prima di sviluppare la malattia.

Combina la lunga lista di fattori di rischio con la potente associazione di età e l’Alzheimer viene messo a fuoco. I neuroni possono essere l’atto ad alto filo dei tipi di cellule e la senescenza dell’invecchiamento si consuma inesorabilmente su di essi. Uno qualsiasi dei molti insulti cellulari può accelerare i neuroni verso la morte cellulare precoce. Il peggio di questi può essere un gene particolarmente cattivo ereditato dai tuoi genitori, ma tutti sono additivi in ​​misura maggiore o minore.

Se corretta, questa concezione della malattia significa che siamo ancora più lontani da un trattamento efficace.

L’invecchiamento non è una malattia. È il normale arco della vita e una parte ineluttabile dell’essere umano (“polvere in polvere”). Pertanto, la biologia dell’invecchiamento non ha ottenuto l’attenzione che è stata accordata ai sistemi e alle malattie degli organi durante gli anni d’oro del finanziamento della ricerca.

A posteriori, penso che questo potrebbe essere stato un grave errore. Se elenchi i fattori di rischio per le principali malattie della vita moderna – malattie cardiache, diabete, demenza – il più potente è quasi sempre l’età.

In conclusione: ci manca anche una comprensione della scienza di base del più importante fattore di rischio dell’Alzheimer.

Non possiamo nemmeno diagnosticare con precisione questa malattia

Auguste Deter, paziente di Alois Alzheimer nel 1902. Il suo fu il primo caso descritto di ciò che divenne noto come morbo di Alzheimer. Wikimedia

Mentre è risaputo che non è possibile diagnosticare con precisione l’Alzheimer durante la vita, un piccolo e sporco segreto della ricerca sull’Alzheimer è che una parte significativa dei pazienti non può essere classificata nemmeno sull’autopsia. Le placche e i grovigli classici che Alois Alzheimer ha visto attraverso il suo microscopio potrebbero non essere precisi biomarcatori di questa malattia.

L’unico requisito assoluto per lo sviluppo di terapie è una diagnosi accurata. Non puoi iniziare a sviluppare un farmaco se non riesci a identificare con precisione chi ha e non ha la malattia. Il morbo di Alzheimer è l’esempio per eccellenza di questo, poiché è molto difficile da diagnosticare. Nei pazienti viventi, malattie come la demenza vascolare e la demenza da corpi di Lewy possono essere indistinguibili dall’Alzheimer. Alcune delle più recenti tecnologie sono in realtà basate sull’imaging dell’amiloide, che alcuni studi dimostrano che potrebbe non essere un test diagnostico affidabile.

I tempi di consegna per le nuove terapie sono più lunghi del previsto

Ci vuole molto tempo perché la Food and Drug Administration approvi un farmaco. Dal momento in cui viene concepito un possibile farmaco, spesso sono necessari più di 10 anni per essere disponibile.

Il cervello ha pochi o nessun meccanismo di riparazione. Quindi quando parliamo di trattamenti per l’Alzheimer, intendiamo prevenzione, non inversione.

La storia naturale dell’Alzheimer è tale che la terapia preventiva dovrà essere avviata all’inizio del decorso della malattia. Ciò aggiungerà anni al ciclo di sviluppo dei farmaci. Un decennio dalla scoperta al capezzale sarebbe una buona notizia per un farmaco per l’Alzheimer.

Ma la storia ci insegna che i ritardi potrebbero essere anche peggiori. Poco dopo la scoperta dell’ingegneria genetica nei primi anni ’80, era comune dire ai pazienti con malattie come la cellula falciforme che una cura genetica era a pochi anni di distanza. L’anomalia delle cellule falciformi e la sua posizione nel genoma erano note da tempo. Il sistema di organi in questione è di facile accesso. Trent’anni dopo non abbiamo ancora curato con successo malattie come la cellula falciforme, e l’arroganza di quelle prime previsioni sono ricordi dolorosi per i medici più anziani come me.

La situazione con l’Alzheimer sembra molto peggiore della malattia delle cellule falciformi negli anni ’80. Non conosciamo la causa – che è probabilmente multifattoriale – ed è difficile arrivare all’organo. E le malattie neurologiche sono una sfida particolare perché il cervello è protetto da qualcosa chiamato barriera emato-encefalica. Anche se hai un farmaco potenzialmente efficace, potrebbe non raggiungere il suo obiettivo.

Aggiungi tutte queste considerazioni insieme e la lunga strada si allunga in avanti.

Ma nessuna droga per il prossimo futuro non significa che non c’è niente da fare. Vi è qualche indicazione che gli sforzi di uno stile di vita sano possano prevenire l’Alzheimer. E anche se non lo fanno, sono probabilmente efficaci nel prevenire la demenza vascolare, che è quasi altrettanto comune.

Advertisement

Leave a Reply

Your email address will not be published.

error: Content is protected !!