No hay cura para la enfermedad de Alzheimer en mi vida

Biogen anunció recientemente que estaba abandonando su medicamento de etapa avanzada para el Alzheimer, aducanumab, lo que causó que los inversores perdieran miles de millones de dólares.

No deberían haberse sorprendido.

No solo ha habido más de 200 ensayos fallidos para el Alzheimer, ha estado claro por algún tiempo que los investigadores probablemente estén a décadas de poder tratar esta temida enfermedad. Lo que me lleva a una predicción: no habrá una terapia efectiva para la enfermedad de Alzheimer en mi vida.

Clínicamente, soy un médico de urgencias. Pero mis intereses de investigación incluyen biomarcadores de diagnóstico, que son indicadores moleculares de la enfermedad, y una prueba de diagnóstico para el Alzheimer es algo así como un santo grial.

La enfermedad de Alzheimer se encuentra justo en la confluencia de una serie de circunstancias desafortunadas. Quédese conmigo en esto: en su mayoría son malas noticias para cualquier persona de mediana edad o mayor, pero al final hay una especie de recompensa. Si comprende por qué no habrá mucho progreso en la enfermedad de Alzheimer, también comprenderá un poco más por qué la medicina moderna ha tenido menos avances en las principales enfermedades.

No sabemos qué causa esta enfermedad.

Durante décadas, se creía ampliamente que la causa del Alzheimer era la acumulación de proteínas anormales llamadas amiloide y Tau. Estas teorías dominaron el campo y llevaron a algunos a creer que estábamos al borde de tratamientos efectivos, a través de la prevención o eliminación de estas proteínas anormales. Pero si las teorías hubieran sido correctas, probablemente habríamos tenido al menos uno o dos ensayos clínicos positivos.

En retrospectiva, la fijación amiloide de varias décadas parece un error que podría haberse evitado. Aunque existe una correlación entre el amiloide y el riesgo de Alzheimer, hay personas mayores cuyos cerebros tienen cantidades significativas de la proteína y, sin embargo, están cognitivamente intactos. Las versiones de esta observación se remontan al menos a la década de 1960. Esa es una razón por la cual los investigadores han cuestionado el entusiasmo por esta hipótesis.

Siempre fue posible que las placas clásicas y los enredos vistos por primera vez por Alois Alzheimer, y ahora conocidos por estar hechos de proteínas anormales, fueran epifenómenos del envejecimiento y no la causa de la enfermedad. Los epifenómenos son características asociadas con la enfermedad pero no son su causa.

Cambios que ocurren en el cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer.

Pero aún más convincente de que los investigadores están más cerca del principio que del final para comprender la causa del Alzheimer es la larga lista de teorías alternativas. Esto ahora incluye, pero no se limita a: infección, inflamación desordenada, metabolismo anormal similar a la diabetes y numerosas toxinas ambientales.

Y en los últimos años hemos visto más evidencia de infecciones virales, bacterianas y fúngicas. Estas hipótesis virales y bacterianas fueron retratadas como momentos eureka. Pero esto plantea la pregunta: ¿cómo las poderosas herramientas de epidemiología omitieron asociaciones con cosas como el herpes labial y la enfermedad de las encías?

Ni una enfermedad con una causa

Cuando la maquinilla de afeitar de Occam, el principio de que la solución más simple es a menudo la mejor, se aplica a esta lista de posibles causas, conlleva algunas implicaciones profundas. O el Alzheimer no es una enfermedad, o muchos factores pueden contribuir a desencadenarlo o promoverlo. Algunas autoridades han estado tratando de hacer tales argumentos por algún tiempo.

Cualquiera de estos sería una mala noticia, ya que necesitaríamos desarrollar múltiples tratamientos efectivos, posiblemente en combinación.

Desafortunadamente, nuestro sistema biomédico está diseñado para el desarrollo y prueba de un medicamento a la vez. Las combinaciones de medicamentos aumentan drásticamente el número de ensayos clínicos necesarios para evaluar la eficacia y la toxicidad.

Estos son solo algunos de los factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer. iLoveCoffeeDesign / Shutterstock.com

Hemos ignorado la biología del envejecimiento.

Durante 50 años después de que Alzheimer describiera al primer paciente, la enfermedad se consideró relativamente rara. Llamada demencia pre-senil, golpeó relativamente temprano y a veces se encontraba en familias. La demencia mucho más común de la vejez, la demencia senil, se consideraba parte del envejecimiento.

Pero aquí está la cosa: independientemente del tipo, el Alzheimer tiene una poderosa asociación relacionada con la edad. Esto es cierto incluso para pacientes con forma hereditaria de Alzheimer de inicio temprano. Darle a alguien el peor genoma posible para la enfermedad de Alzheimer, incluido el temido gen APOE e4 que puede estar asociado con un aumento de riesgo 10 veces mayor, y esa persona aún necesita envejecer un poco antes de desarrollar la enfermedad.

Combine la larga lista de factores de riesgo con la poderosa asociación de edad y el Alzheimer se enfoca. Las neuronas pueden ser el acto de alta tensión de los tipos de células, y la senescencia del envejecimiento las afecta inexorablemente. Cualquiera de los muchos daños celulares puede acelerar las neuronas hacia la muerte celular más temprana. El peor de estos puede ser un gen particularmente malo que heredó de sus padres, pero todos son aditivos en mayor o menor grado.

Si es correcto, esta concepción de la enfermedad significa que estamos aún más lejos de un tratamiento efectivo.

Envejecer no es enfermedad. Es el arco normal de la vida y una parte ineludible del ser humano (“polvo a polvo”). Como tal, la biología del envejecimiento no recibió la atención otorgada a los sistemas y enfermedades de los órganos durante los años dorados de la financiación de la investigación.

En retrospectiva, creo que esto puede haber sido un grave error. Si enumera los factores de riesgo para las principales enfermedades de la vida moderna (enfermedades cardíacas, diabetes, demencia), la más poderosa es casi siempre la edad.

En pocas palabras: también nos falta una comprensión de la ciencia básica del factor de riesgo más importante de Alzheimer.

Ni siquiera podemos diagnosticar con precisión esta enfermedad

El paciente de Alois Alzheimer Auguste Deter en 1902. El suyo fue el primer caso descrito de lo que se conoció como la enfermedad de Alzheimer. Wikimedia

Si bien es ampliamente conocido que no es posible diagnosticar el Alzheimer con precisión durante la vida, un pequeño secreto sucio de la investigación del Alzheimer es que una fracción significativa de pacientes no se puede clasificar incluso en la autopsia. Las placas y enredos clásicos que Alois Alzheimer vio a través de su microscopio pueden no ser biomarcadores precisos de esta enfermedad.

El único requisito absoluto para el desarrollo de terapias es un diagnóstico preciso. No puede comenzar a desarrollar un medicamento si no puede identificar con precisión quién tiene o no la enfermedad. El Alzheimer es el ejemplo por excelencia de esto, ya que es muy difícil de diagnosticar. En pacientes vivos, enfermedades como la demencia vascular y la demencia con cuerpos de Lewy pueden ser indistinguibles de la enfermedad de Alzheimer. Algunas de las tecnologías más nuevas en realidad se basan en imágenes de amiloide, que algunos estudios muestran que puede no ser una prueba de diagnóstico confiable.

Los plazos de entrega de nuevas terapias son más largos de lo previsto

La Administración de Drogas y Alimentos tarda mucho tiempo en aprobar un medicamento. Desde el momento en que se concibe por primera vez un posible medicamento, a menudo pasan más de 10 años hasta que esté disponible.

El cerebro tiene pocos o ningún mecanismo de reparación. Entonces, cuando hablamos de los tratamientos para el Alzheimer, nos referimos a la prevención, no a la reversión.

La historia natural del Alzheimer es tal que la terapia preventiva deberá iniciarse temprano en el curso de la enfermedad. Esto agregará años al ciclo de desarrollo de fármacos. Una década desde el descubrimiento hasta la cama sería una buena noticia para un medicamento contra el Alzheimer.

Pero la historia nos enseña que los retrasos podrían ser aún peores. Poco después del descubrimiento de la ingeniería genética a principios de la década de 1980, era común decirle a los pacientes con enfermedades como las células falciformes que faltaba una cura genética a pocos años. La anormalidad de células falciformes y su ubicación en el genoma se conocían desde hace algún tiempo. El sistema de órganos involucrado es de fácil acceso. Treinta años después, todavía no hemos curado con éxito enfermedades como la anemia falciforme, y la arrogancia de esas predicciones tempranas son recuerdos dolorosos para médicos mayores como yo.

La situación con el Alzheimer se ve mucho peor que la enfermedad de células falciformes en los años ochenta. No sabemos la causa, que probablemente sea multifactorial, y es difícil de encontrar en el órgano. Y las enfermedades neurológicas son un desafío particular porque el cerebro está protegido detrás de algo llamado barrera hematoencefálica. Incluso si tiene un medicamento potencialmente efectivo, es posible que no alcance su objetivo.

Agregue todas estas consideraciones juntas y el largo camino se extiende más adelante.

Pero ninguna droga en el futuro previsible no significa que no haya nada que hacer. Hay alguna indicación de que los esfuerzos de estilo de vida saludable pueden prevenir el Alzheimer. E incluso si no lo hacen, es probable que sean efectivos para prevenir la demencia vascular, que es casi tan común.

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