Novo estudo sugere conexão viral à doença de Alzheimer

Das principais doenças que a humanidade enfrenta, a doença de Alzheimer (DA) permanece entre as mais impiedosas e confusas. Mais de um século após a sua descoberta, não existe prevenção ou tratamento eficaz para essa deterioração progressiva do tecido cerebral, da memória e da identidade. Com mais pessoas vivendo para idades mais avançadas, há uma necessidade crescente de esclarecer os fatores de risco e mecanismos de doença da doença de Alzheimer e usar essas informações para encontrar novas maneiras de tratar e prevenir esse terrível distúrbio.

Um estudo pioneiro implica outro culpado no caminho para a doença de Alzheimer: a presença de  vírus  no cérebro.

Em pesquisas publicadas na edição online avançada da revista  Neuron , cientistas do Centro de Pesquisa em Doenças Neurodegenerativas da Universidade Estadual do Arizona (NDRC) e seus colegas da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai usaram grandes conjuntos de dados do cérebro caracterizado clinicamente e neuropatologicamente doadores e sofisticadas ferramentas de análise de “big data” para entender os genes que são herdados e os que são preferencialmente ativados ou desativados no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. Eles fornecem várias linhas de evidência para sugerir que certas espécies de herpesvírus contribuem para o desenvolvimento desse distúrbio.

O novo trabalho aproxima a ciência do esclarecimento dos mecanismos pelos quais os agentes infecciosos podem desempenhar papéis importantes na doença. Para conseguir isso, a equipe capitalizou os dados de sequenciamento de DNA e RNA de 622 doadores de cérebro com características clínicas e neuropatológicas da doença de Alzheimer e 322 doadores de cérebro sem a doença – dados gerados pela Parceria de Medicamentos Acelerados para Doença de Alzheimer, patrocinada pelo NIH (AMP- DE ANÚNCIOS).

O seqüenciamento de DNA do “exoma completo” foi usado para fornecer informações detalhadas sobre os genes herdados de cada pessoa. O sequenciamento de RNA de várias regiões do cérebro foi utilizado para fornecer informações detalhadas sobre os genes que são expressos de maneira diferente em doadores com e sem a doença.

As avaliações clínicas realizadas antes da morte dos participantes da pesquisa forneceram informações detalhadas sobre sua trajetória de declínio cognitivo e as avaliações neuropatológicas realizadas após a morte forneceram informações neuropatológicas relevantes, incluindo a gravidade das placas e emaranhados de amilóide, os principais aspectos da doença de Alzheimer. Ferramentas computacionais sofisticadas foram usadas para desenvolver uma espécie de grande quadro unificado do nexo viral-AD.

Grandes desafios, grande volume de dados

As análises orientadas por big data oferecem uma abordagem particularmente poderosa para explorar doenças como a doença de Alzheimer, que envolvem muitas variáveis ​​interdependentes que atuam em conjunto em sistemas profundamente complexos. No estudo atual, os pesquisadores exploram a presença viral em 6 regiões- chave do  cérebro  conhecidas por serem altamente vulneráveis ​​aos estragos da DA. (Agora é aceito que os efeitos prejudiciais a essas áreas geralmente precedem o diagnóstico clínico da doença por várias décadas.)

O estudo identifica altos níveis de herpesvírus humano (HHV) 6A e 7 em amostras de cérebro que mostram sinais de neuropatologia da DA, em comparação com os níveis mais baixos encontrados no cérebro normal. Além disso, através da comparação cuidadosa de grandes conjuntos de dados de RNA e DNA viral com redes de genes humanos associados à DA e sinais de neuropatologia, o estudo oferece as primeiras dicas dos mecanismos virais que podem desencadear ou exacerbar a doença.

As descobertas, originalmente sugeridas a partir de amostras fornecidas pela Translational Genomics (TGen) em Phoenix, foram confirmadas no Banco do Cérebro do Monte Sinai e depois replicadas em amostras do Banco do Cérebro da Clínica Mayo, do Centro de Doença de Rush Alzheimer e do Banner-Sun Health Programa de Doação de Cérebro e Corpo do Instituto de Pesquisa.

Convidados não convidados

De acordo com Ben Readhead, principal autor do novo estudo, o objetivo geral dos pesquisadores era descobrir mecanismos de doenças, incluindo aqueles que poderiam ser alvo de terapias medicamentosas reaproveitadas ou sob investigação. “Não fomos à procura de vírus, mas os vírus meio que gritaram com a gente”, disse Readhead.

Embora o estudo tenha encontrado vários vírus comuns em cérebros envelhecidos normais, a abundância viral de dois vírus principais – HHV 6A e 7 – foi maior nos cérebros afetados pela doença de Alzheimer.

“Conseguimos usar uma variedade de abordagens de biologia de rede para diferenciar como esses vírus podem estar interagindo com genes humanos que sabemos serem relevantes para a doença de Alzheimer”, disse Readhead.

Novo estudo sugere conexão viral à doença de Alzheimer
Novo estudo sugere conexão viral à doença de Alzheimer

Readhead é um professor assistente de pesquisa no NDRC, localizado no Instituto de Biodesign da ASU. Grande parte da pesquisa descrita no novo estudo foi realizada no laboratório de Joel Dudley, professor associado de Genética e Ciências Genômicas na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, professor associado de pesquisa no NDRC e autor sênior do artigo em  Neuron .

A natureza e o significado de vírus e outros patógenos no cérebro são atualmente tópicos importantes na neurociência, embora a exploração ainda esteja em seus estágios iniciais. Uma das principais questões é se esses patógenos desempenham um papel ativo e causador da doença ou entram no cérebro simplesmente como passageiros oportunistas, aproveitando a característica de deterioração neural da DA.

“Estudos anteriores sobre vírus e Alzheimer sempre foram muito indiretos e correlativos. Mas fomos capazes de realizar uma análise computacional mais sofisticada usando vários níveis de informações genômicas medidas diretamente do tecido cerebral afetado. Essa análise nos permitiu identificar como os vírus estão interagindo diretamente ou coregulando os genes conhecidos da doença de Alzheimer ”, diz Dudley. “Acho que não podemos responder se os vírus do herpes são a principal causa da doença de Alzheimer. Mas o que está claro é que eles estão perturbando e participando de redes que estão diretamente subjacentes à fisiopatologia da doença de Alzheimer. ”

Notícias da rede

O novo estudo utiliza uma abordagem de biologia de rede para incorporar holisticamente características moleculares, clínicas e neuropatológicas da DA com atividade viral no cérebro. Utilizando técnicas de bioinformática, o estudo integra dados de alto rendimento em redes probabilísticas postuladas para explicar as associações entre o vírus do herpes e os efeitos reveladores da DA.

As redes descritas sugerem que as características da DA podem surgir como danos colaterais causados ​​pela resposta do cérebro ao insulto viral. De acordo com a chamada hipótese de patógeno da DA, o cérebro reage à infecção ao absorver vírus com a proteína amilóide beta (Aβ), sequestrando os invasores e impedindo-os de se ligarem à superfície celular e inserindo sua carga genética viral em células saudáveis.

Como Readhead explica, “vários vírus pareciam interessantes. Vimos um vírus-chave, o HHV 6A, regulando a expressão de alguns genes e genes de risco de DA, conhecidos por regular o processamento de amilóide, um ingrediente-chave na neuropatologia da DA. ”(As concentrações de amilóides formam placas características no cérebro. juntamente com os emaranhados neurofibrilares formados por outra proteína, conhecida como tau, estão as anormalidades microscópicas do cérebro usadas para diagnosticar a doença de Alzheimer.)

Tanto o HHV 6A quanto o 7 são vírus de herpes comuns pertencentes ao gênero Roseolovírus. A maioria das pessoas é exposta a eles no início da vida. A provável via de entrada para esses vírus é através do revestimento nasofaríngeo. A maior abundância desses vírus nos cérebros afetados pela DA pode iniciar uma cascata imunológica que leva à deterioração e morte celular ou agir de outras maneiras para promover a DA.Play00: 0002: 12SettingsEnter fullscreenPlayCredit: Mount Sinai Health System

Montando evidências

Os resultados do tecido cerebral humano   foram complementados por estudos com ratos. Aqui, os pesquisadores examinaram o efeito da depleção do miR155, um pequeno trecho de RNA (ou micro RNA) que é um importante regulador do sistema imunológico inato e adaptativo. Os resultados mostraram aumento da deposição de placas amilóides em camundongos com depleção de miR155, juntamente com alterações comportamentais. Como observam os autores, o HHV 6A é conhecido por esgotar o miR155, dando mais peso a uma contribuição viral para a DA.

A nova pesquisa é o resultado proveitoso de estreitas relações de trabalho entre pesquisadores da Arizona State University, Banner, Mount Sinai e outras organizações de pesquisa, além de parcerias público-privadas no AMP-AD.

“Este estudo ilustra a promessa de alavancar amostras de cérebro humano,  métodos emergentes de  análise de big data , resultados convergentes de modelos experimentais e abordagens intensamente colaborativas no entendimento científico da doença de Alzheimer e na descoberta de novos tratamentos”, disse o co-autor do estudo, Eric Reiman. , Diretor executivo do Banner Alzheimer’s Institute e professor universitário de neurociência da Arizona State University. “Estamos empolgados com a chance de capitalizar essa abordagem para ajudar no entendimento científico, tratamento e prevenção da doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas”.

Inimigo com mil rostos

Enquanto isso, a doença de Alzheimer continua sua trajetória devastadora. Entre os muitos desafios enfrentados pelos pesquisadores está o fato de que os primeiros efeitos da doença nas  regiões vulneráveis ​​do  cérebro ocorrem 20 ou 30 anos antes da perda de memória, confusão, alterações de humor e outros sintomas clínicos. Sem uma cura ou tratamento eficaz, a DA deve atingir uma nova vítima nos Estados Unidos a cada 33 segundos até meados do século e os custos são projetados para exceder US $ 1 trilhão por ano.

O estudo não sugere que a doença de Alzheimer seja contagiosa. Mas se se confirmar que vírus ou outras infecções têm um papel na patogênese da doença de Alzheimer, pode ser o cenário para os pesquisadores encontrarem novas terapias antivirais ou imunológicas para combater a doença, mesmo antes do início dos sintomas.

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