Nuevo estudio sugiere conexión viral a la enfermedad de Alzheimer

De las principales enfermedades que enfrenta la humanidad, la enfermedad de Alzheimer (EA) sigue siendo una de las más despiadadas y confusas. Más de un siglo después de su descubrimiento, no existe una prevención o tratamiento efectivo para este deterioro progresivo del tejido cerebral, la memoria y la identidad. Con más personas viviendo a edades más avanzadas, existe una creciente necesidad de aclarar los factores de riesgo y los mecanismos de la enfermedad de Alzheimer y usar esta información para encontrar nuevas formas de tratar y prevenir este terrible trastorno.

El primer estudio de este tipo implica a otro culpable en el camino hacia la enfermedad de Alzheimer: la presencia de  virus  en el cerebro.

En una investigación que apareció en la edición avanzada en línea de la revista  Neuron , los científicos del Centro de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas (NDRC) de la Universidad Estatal de Arizona y sus colegas de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai utilizaron grandes conjuntos de datos de cerebro caracterizado clínica y neuropatológicamente donantes y sofisticadas herramientas de análisis de “big data” para dar sentido tanto a los genes que se heredan como a los que se activan o desactivan preferentemente en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer. Proporcionan múltiples líneas de evidencia para sugerir que ciertas especies de herpesvirus contribuyen al desarrollo de este trastorno.

El nuevo trabajo lleva a la ciencia un paso más cerca de aclarar los mecanismos por los cuales los agentes infecciosos pueden desempeñar papeles importantes en la enfermedad. Para lograr esto, el equipo aprovechó los datos de secuenciación de ADN y ARN de 622 donantes cerebrales con las características clínicas y neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer y 322 donantes cerebrales sin la enfermedad, datos generados por la Asociación de Medicamentos Acelerados para la Enfermedad de Alzheimer (AMP-) patrocinada por los NIH ANUNCIO).

La secuenciación del ADN del “exoma completo” se utilizó para proporcionar información detallada sobre los genes heredados de cada persona. Se usó la secuenciación de ARN de varias regiones del cerebro para proporcionar información detallada sobre los genes que se expresan de manera diferente en donantes con y sin la enfermedad.

Las evaluaciones clínicas realizadas antes de la muerte de los participantes en la investigación proporcionaron información detallada sobre su trayectoria de deterioro cognitivo, y las evaluaciones neuropatológicas realizadas después de su muerte proporcionaron información neuropatológica relevante, incluida la gravedad de las placas y ovillos amiloides, las características cardinales de la enfermedad de Alzheimer. Se utilizaron herramientas informáticas sofisticadas para desarrollar una especie de gran imagen unificada del nexo viral-AD.

Grandes desafíos, grandes datos

Los análisis basados ​​en grandes datos ofrecen un enfoque particularmente poderoso para explorar enfermedades como el Alzheimer, que involucra muchas variables interdependientes que actúan en concierto en sistemas profundamente complejos. En el estudio actual, los investigadores exploran la presencia viral en 6 regiones clave del  cerebro que se  sabe que son altamente vulnerables a los estragos de la EA. (Ahora se acepta que los efectos dañinos en estas áreas a menudo preceden al diagnóstico clínico de la enfermedad por varias décadas).

El estudio identifica altos niveles de herpesvirus humano (HHV) 6A y 7 en muestras de cerebro que muestran signos de neuropatología de AD, en comparación con los niveles más bajos encontrados en cerebros normales. Además, a través de la cuidadosa comparación de grandes conjuntos de datos de ARN y ADN virales con redes de genes humanos asociados con AD y señales de neuropatología, el estudio ofrece los primeros indicios de los mecanismos virales que podrían desencadenar o exacerbar la enfermedad.

Los hallazgos, originalmente insinuados a partir de muestras proporcionadas por Translational Genomics (TGen) en Phoenix, se confirmaron en el Banco de Cerebro Mount Sinai, y luego se replicaron en muestras del Banco de Cerebro de la Clínica Mayo, el Centro de Enfermedades de Alzheimer de Rush y la Salud Banner-Sun Programa de Donación de Cerebro y Cuerpo del Instituto de Investigación.

Invitados no invitados

Según Ben Readhead, autor principal del nuevo estudio, el objetivo general de los investigadores era descubrir los mecanismos de la enfermedad, incluidos los que podrían ser objeto de terapias farmacológicas reutilizadas o de investigación. “No buscamos virus, pero los virus nos gritaron”, dijo Readhead.

Aunque el estudio encontró una serie de virus comunes en cerebros con envejecimiento normal, la abundancia viral de dos virus clave, HHV 6A y 7, fue mayor en los cerebros afectados por el Alzheimer.

“Pudimos usar una variedad de enfoques de biología de red para descubrir cómo estos virus pueden estar interactuando con genes humanos que sabemos son relevantes para el Alzheimer”, dijo Readhead.

Nuevo estudio sugiere conexión viral a la enfermedad de Alzheimer
Nuevo estudio sugiere conexión viral a la enfermedad de Alzheimer

Readhead es profesor asistente de investigación en el NDRC, ubicado en el Instituto de Biodiseño de ASU. Gran parte de la investigación descrita en el nuevo estudio se realizó en el laboratorio de Joel Dudley, profesor asociado de Genética y Ciencias Genómicas en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, profesor asociado de investigación en el NDRC y autor principal del artículo en  Neuron. .

La naturaleza y la importancia de los virus y otros agentes patógenos en el cerebro son actualmente temas candentes en neurociencia, aunque la exploración aún se encuentra en sus primeras etapas. Una de las preguntas principales es si tales patógenos juegan un papel activo y causante en la enfermedad o ingresan al cerebro simplemente como pasajeros oportunistas, aprovechando el deterioro neuronal característico de la EA.

“Estudios previos de virus y Alzheimer siempre han sido muy indirectos y correlativos. Pero pudimos realizar un análisis computacional más sofisticado utilizando múltiples niveles de información genómica medida directamente del tejido cerebral afectado. Este análisis nos permitió identificar cómo los virus están interactuando directamente o corregulando los genes conocidos de Alzheimer “, dice Dudley. “No creo que podamos responder si los herpesvirus son una causa principal de la enfermedad de Alzheimer. Pero lo que está claro es que están perturbando y participando en redes que subyacen directamente en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer “.

Noticias de la red

El nuevo estudio utiliza un enfoque de biología de red para incorporar de manera integral las características moleculares, clínicas y neuropatológicas de la EA con actividad viral en el cerebro. Utilizando técnicas en bioinformática, el estudio integra datos de alto rendimiento en redes probabilísticas que se postulan para tener en cuenta las asociaciones entre los virus del herpes y los efectos reveladores de la EA.

Las redes descritas sugieren que las características distintivas de la EA pueden surgir como daños colaterales causados ​​por la respuesta del cerebro a la agresión viral. De acuerdo con la llamada hipótesis del patógeno de la EA, el cerebro reacciona a la infección envolviendo virus con la proteína beta amiloide (Aβ), secuestrando a los invasores y evitando que se unan a las superficies celulares e insertando su carga genética genética viral en células sanas.

Como explica Readhead, “varios virus parecían interesantes. Vimos un virus clave, el HHV 6A, que regula la expresión de bastantes genes de riesgo de EA y genes conocidos por regular el procesamiento de amiloide, un ingrediente clave en la neuropatología de la EA “. (Las concentraciones de amiloide forman placas características en el cerebro. Estas placas, junto con los ovillos neurofibrilares formados por otra proteína, conocida como tau, son las anormalidades microscópicas del cerebro utilizadas para diagnosticar el Alzheimer.

Tanto HHV 6A como 7 son herpesvirus comunes que pertenecen al género Roseolovirus. La mayoría de las personas están expuestas a ellos temprano en la vida. La ruta de entrada probable para tales virus es a través del revestimiento nasofaríngeo. La mayor abundancia de estos virus en los cerebros afectados por AD puede iniciar una cascada inmune que conduce al deterioro y la muerte celular o puede actuar de otras maneras para promover la AD.

Evidencia creciente

Los resultados del tejido cerebral humano   se complementaron con estudios en ratones. Aquí, los investigadores examinaron el efecto de agotar miR155, un pequeño fragmento de ARN (o micro ARN) que es un regulador importante de los sistemas inmunes innato y adaptativo. Los resultados mostraron una mayor deposición de placas amiloides en ratones con reducción de miR155, junto con cambios de comportamiento. Como señalan los autores, se sabe que HHV 6A agota miR155, dando más peso a una contribución viral a AD.

La nueva investigación es el resultado fructífero de las estrechas relaciones de trabajo entre investigadores de la Universidad Estatal de Arizona, Banner, Mount Sinai y otras organizaciones de investigación, así como las alianzas público-privadas en AMP-AD.

“Este estudio ilustra la promesa de aprovechar las muestras de cerebro humano, los  métodos emergentes  de análisis de big data , los resultados convergentes de modelos experimentales y los enfoques de colaboración intensa en la comprensión científica de la enfermedad de Alzheimer y el descubrimiento de nuevos tratamientos”, dijo el coautor del estudio Eric Reiman. , Director Ejecutivo del Banner Alzheimer’s Institute y profesor universitario de neurociencia en la Universidad Estatal de Arizona. “Estamos entusiasmados con la oportunidad de capitalizar este enfoque para ayudar en la comprensión científica, el tratamiento y la prevención del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas”.

Enemigo con mil caras

Mientras tanto, el Alzheimer continúa su trayectoria devastadora. Entre los muchos desafíos que enfrentan los investigadores está el hecho de que los primeros efectos de la enfermedad en  regiones cerebrales vulnerables  ocurren 20 o 30 años antes de que aparezcan la pérdida de memoria, la confusión, los cambios de humor y otros síntomas clínicos. Sin una cura o tratamiento efectivo, se espera que la AD golpee a una nueva víctima en los Estados Unidos cada 33 segundos para mediados de siglo y se proyecta que los costos superen los $ 1 billón anualmente.

El estudio de investigación no sugiere que la enfermedad de Alzheimer sea contagiosa. Pero si se confirma que los virus u otras infecciones tienen un papel en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, podría preparar el escenario para que los investigadores encuentren nuevas terapias antivirales o inmunes para combatir la enfermedad, incluso antes del inicio de los síntomas.

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