Pas de traitement pour la maladie d’Alzheimer dans ma vie

Biogen a récemment annoncé son intention d’abandonner l’aducanumab, son médicament de stade avancé pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, entraînant une perte de milliards de dollars pour les investisseurs.

Ils n’auraient pas dû être surpris.

Non seulement il y a eu plus de 200 essais infructueux pour la maladie d’Alzheimer, mais il est clair depuis un certain temps que les chercheurs ne seront probablement plus capables de traiter cette terrible maladie dans des décennies. Ce qui me conduit à une prédiction: il n’y aura pas de traitement efficace pour la maladie d’Alzheimer dans ma vie.

Cliniquement, je suis un médecin urgentiste. Mais mes recherches portent sur les biomarqueurs de diagnostic, qui sont des indicateurs moléculaires de la maladie, et un test de diagnostic de la maladie d’Alzheimer relève du Saint-Graal.

La maladie d’Alzheimer se situe au confluent d’un certain nombre de circonstances regrettables. Restez avec moi sur ce point – c’est surtout une mauvaise nouvelle pour quiconque d’âge moyen ou plus âgé, mais il y a une sorte de récompense à la fin. Si vous comprenez pourquoi on ne fait pas beaucoup de progrès sur la maladie d’Alzheimer, vous comprendrez aussi un peu plus pourquoi la médecine moderne a eu moins d’avancées sur les maladies majeures.

Nous ne savons pas ce qui cause cette maladie

Pendant des décennies, on pensait généralement que la cause de la maladie d’Alzheimer était la formation de protéines anormales appelées amyloïde et Tau. Ces théories ont dominé le domaine et ont amené certains à penser que nous étions à la veille de traitements efficaces – en empêchant ou en supprimant ces protéines anormales. Mais si les théories avaient été correctes, nous aurions probablement eu au moins un ou deux essais cliniques positifs.

Rétrospectivement, la fixation de l’amyloïde sur plusieurs décennies ressemble à une erreur qui aurait pu être évitée. Bien qu’il existe une corrélation entre l’amyloïde et le risque de maladie d’Alzheimer, il existe des personnes âgées dont le cerveau contient une quantité importante de la protéine et qui pourtant est intact sur le plan cognitif. Les versions de cette observation remontent au moins aux années 1960. C’est une des raisons pour lesquelles les chercheurs ont mis en doute l’enthousiasme suscité par cette hypothèse.

Il était toujours possible que les plaques et les enchevêtrements classiques vus pour la première fois par Alois Alzheimer, et dont on sait maintenant qu’ils sont constitués de protéines anormales, sont des épiphénomènes du vieillissement et non la cause de la maladie. Les épiphénomènes sont des caractéristiques associées à la maladie mais n’en sont pas la cause.

Changements survenant dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Mais la longue liste de théories alternatives est encore plus convaincante que les chercheurs sont plus proches du début que de la fin pour comprendre la cause de la maladie d’Alzheimer. Cela inclut désormais, mais sans s’y limiter, les infections, les inflammations désordonnées, le métabolisme anormal du diabète et de nombreuses toxines environnementales.

Et ces dernières années ont vu davantage de preuves d’infections virales, bactériennes et fongiques. Ces hypothèses virales et bactériennes ont été dépeintes comme des moments euréka. Mais cela soulève la question suivante: comment de puissants outils d’épidémiologie ont-ils manqué d’associations avec des choses comme l’herpès labial et les maladies des gencives?

Pas une maladie avec une cause

Lorsque le rasoir d’Occam – le principe selon lequel la solution la plus simple est souvent la meilleure – est appliqué à cette liste exhaustive de causes possibles, il en découle de profondes implications. La maladie d’Alzheimer n’est pas une maladie unique, ou bien de nombreux facteurs peuvent contribuer à la déclencher ou à la promouvoir. Certaines autorités tentent de faire valoir de tels arguments depuis un certain temps.

L’une ou l’autre serait une mauvaise nouvelle, car nous aurions besoin de développer plusieurs traitements efficaces, éventuellement en combinaison.

Malheureusement, notre système biomédical est conçu pour le développement et le test d’un médicament à la fois. Les combinaisons de médicaments augmentent considérablement le nombre d’essais cliniques nécessaires pour tester l’efficacité et la toxicité.

Ce ne sont que quelques-uns des facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer. iLoveCoffeeDesign / Shutterstock.com

Nous avons ignoré la biologie du vieillissement

Pendant 50 ans après la description par Alzheimer du premier patient, la maladie était considérée comme relativement rare. Appelée démence pré-sénile, elle a frappé relativement tôt et a parfois été transmise à des familles. La démence beaucoup plus courante chez les personnes âgées – la démence sénile – était considérée comme faisant partie du vieillissement.

Mais voici la chose – quel que soit le type, la maladie d’Alzheimer a une puissante association liée à l’âge. Cela est vrai même pour les patients présentant une forme héréditaire de la maladie d’Alzheimer. Donnez à quelqu’un le pire génome possible pour la maladie d’Alzheimer – y compris le gène redouté APOE e4 qui peut être associé à un risque multiplié par 10 – et cette personne doit encore vieillir un peu avant de développer la maladie.

Combinez la longue liste de facteurs de risque avec la puissante association par âge et la maladie d’Alzheimer devient une priorité. Les neurones sont peut-être le fait des types de cellules et la sénescence du vieillissement les porte inexorablement. N’importe laquelle des nombreuses agressions cellulaires peut accélérer les neurones vers une mort cellulaire plus précoce. Le pire d’entre eux est peut-être un gène particulièrement mauvais que vous avez hérité de vos parents, mais tous sont additifs à un degré plus ou moins grand.

Si elle est correcte, cette conception de la maladie signifie que nous sommes encore plus éloignés d’un traitement efficace.

Le vieillissement n’est pas une maladie. C’est l’arc normal de la vie et une partie inéluctable de l’être humain («poussière en poussière»). La biologie du vieillissement n’a donc pas retenu l’attention portée aux systèmes des organes et aux maladies pendant les années d’or du financement de la recherche.

Rétrospectivement, je pense que cela pourrait être une grave erreur. Si vous énumérez les facteurs de risque des principales maladies de la vie moderne – maladies cardiaques, diabète, démence – les plus puissants sont presque toujours l’âge.

Conclusion: nous ne comprenons pas non plus les bases scientifiques du facteur de risque le plus important d’Alzheimer.

Nous ne pouvons même pas diagnostiquer avec précision cette maladie

Auguste Deter, un patient d’Alois Alzheimer, en 1902. Il s’agissait du premier cas décrit de ce que l’on a appelé la maladie d’Alzheimer. Wikimedia

Bien que l’on sache généralement qu’il est impossible de diagnostiquer avec exactitude la maladie d’Alzheimer au cours de la vie, un des petits secrets de la recherche sur cette maladie est qu’une fraction importante des patients ne peut être catégorisée, même à l’autopsie. Les plaques et enchevêtrements classiques que Alois Alzheimer a vus à travers son microscope pourraient ne pas être des biomarqueurs précis de cette maladie.

L’unique exigence absolue pour le développement de thérapies est un diagnostic précis. Vous ne pouvez pas commencer à développer un médicament si vous ne pouvez pas identifier avec précision qui est atteint ou non de la maladie. La maladie d’Alzheimer en est l’exemple par excellence, car il est très difficile à diagnostiquer. Chez des patients vivants, des maladies telles que la démence vasculaire et la démence à corps de Lewy peuvent être impossibles à distinguer de la maladie d’Alzheimer. Certaines des technologies les plus récentes reposent en réalité sur l’imagerie amyloïde, ce qui, selon certaines études, n’est peut-être pas un test de diagnostic fiable.

Les délais pour les nouveaux traitements sont plus longs que prévu

La Food and Drug Administration met longtemps à approuver un médicament. À partir du moment où un médicament possible est conçu, il faut souvent plus de 10 ans avant qu’il soit disponible.

Le cerveau a peu ou pas de mécanismes de réparation. Ainsi, lorsque nous parlons de traitements contre la maladie d’Alzheimer, nous entendons prévention et non inversion

L’histoire naturelle de la maladie d’Alzheimer est telle qu’un traitement préventif devra être instauré tôt dans l’évolution de la maladie. Cela ajoutera des années au cycle de développement du médicament. Une décennie entre la découverte et le lit serait une bonne nouvelle pour un médicament contre la maladie d’Alzheimer.

Mais l’histoire nous enseigne que les retards pourraient être encore pires. Peu de temps après la découverte du génie génétique au début des années 1980, il était courant de dire aux patients atteints de maladies telles que la drépanocytose qu’un traitement curatif génétique était nécessaire dans quelques années. L’anomalie de la drépanocytose et sa localisation dans le génome étaient connues depuis un certain temps. Le système d’organes impliqué est facile d’accès. Trente ans plus tard, nous n’avons toujours pas guéri de maladies telles que la drépanocytose, et l’orgueil de ces premières prévisions est un souvenir douloureux pour les médecins plus âgés comme moi.

La maladie d’Alzheimer semble bien pire que celle de la drépanocytose dans les années 1980. Nous ne connaissons pas la cause – qui est probablement multifactorielle – et il est difficile d’obtenir un organe. Et les maladies neurologiques représentent un défi particulier, car le cerveau est protégé par quelque chose appelé la barrière hémato-encéphalique. Même si vous avez un médicament potentiellement efficace, il peut ne pas atteindre sa cible.

Additionnez toutes ces considérations et la longue route s’allonge.

Mais aucun médicament dans un avenir prévisible ne signifie qu’il n’y a rien à faire. Il semble que des efforts de mode de vie sains pourraient prévenir la maladie d’Alzheimer. Et même s’ils ne le font pas, ils sont probablement efficaces dans la prévention de la démence vasculaire, qui est presque aussi courante.

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