Une nouvelle étude suggère un lien viral avec la maladie d’Alzheimer

Parmi les principales maladies auxquelles l’humanité est confrontée, la maladie d’Alzheimer (MA) reste parmi les plus impitoyables et les plus déconcertantes. Plus d’un siècle après sa découverte, il n’existait aucune prévention ni aucun traitement efficace contre cette détérioration progressive du tissu cérébral, de la mémoire et de l’identité. Avec l’augmentation du nombre de personnes âgées, il est de plus en plus nécessaire de clarifier les facteurs de risque et les mécanismes de la maladie d’Alzheimer et d’utiliser ces informations pour trouver de nouveaux moyens de traiter et de prévenir ce terrible trouble.

Une étude unique en son genre implique un autre coupable sur le chemin de la maladie d’Alzheimer: la présence de  virus  dans le cerveau.

Dans le cadre de la recherche publiée dans l’édition en ligne avancée de la revue  Neuron , des scientifiques du Centre de recherche sur les maladies neurodégénératives (NDRC) Banner de l’Université de l’Arizona et leurs collègues de l’École de médecine Icahn du mont Sinaï ont utilisé d’importants ensembles de données provenant de fonctions cérébrales cliniquement et neuropathologiquement caractérisées. des donneurs et des outils sophistiqués d’analyse de «données volumineuses» permettant de comprendre les gènes hérités et ceux qui sont activés ou désactivés de manière préférentielle dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Ils fournissent de multiples éléments de preuve suggérant que certaines espèces d’herpèsvirus contribuent au développement de ce trouble.

Ce nouveau travail rapproche la science de la clarification des mécanismes par lesquels les agents infectieux peuvent jouer un rôle important dans la maladie. Pour y parvenir, l’équipe s’est appuyée sur les données de séquençage d’ADN et d’ARN de 622 donneurs de cerveau présentant les caractéristiques cliniques et neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer et de 322 donneurs de cerveau sans la maladie – données générées à partir du Partenariat accéléré pour la maladie d’Alzheimer (AMP- UN D).

Le séquençage de l’ADN «exome entier» a été utilisé pour fournir des informations détaillées sur les gènes hérités de chaque personne. Le séquençage de l’ARN de plusieurs régions du cerveau a été utilisé pour fournir des informations détaillées sur les gènes qui sont exprimés différemment chez les donneurs atteints ou non de la maladie.

Les évaluations cliniques effectuées avant le décès des participants à la recherche fournissaient des informations détaillées sur leur trajectoire de déclin cognitif, et les évaluations neuropathologiques effectuées après leur décès fournissaient des informations neuropathologiques pertinentes, notamment la gravité des plaques amyloïdes et des enchevêtrements, caractéristiques essentielles de la maladie d’Alzheimer. Des outils informatiques sophistiqués ont été utilisés pour développer une sorte d’image grandiose du lien viral-AD.

Grands défis, Big Data

Les analyses basées sur les données volumineuses offrent une approche particulièrement puissante pour explorer des maladies telles que la maladie d’Alzheimer, qui implique de nombreuses variables interdépendantes agissant de concert dans des systèmes profondément complexes. Dans la présente étude, les chercheurs explorent la présence de virus dans six régions cérébrales clés   réputées très vulnérables aux ravages de la MA. (Il est maintenant admis que les effets dommageables sur ces zones précèdent souvent de plusieurs décennies le diagnostic clinique de la maladie.)

L’étude identifie des taux élevés d’herpèsvirus humain (HHV) 6A et 7 dans des échantillons de cerveau montrant des signes de neuropathologie de la MA, par rapport aux taux plus faibles trouvés dans le cerveau normal. En outre, grâce à la comparaison minutieuse de vastes ensembles de données d’ARN et d’ADN viraux avec des réseaux de gènes humains associés à la MA et à des indications de neuropathologie, l’étude offre une première indication sur les mécanismes viraux susceptibles de déclencher ou d’exacerber la maladie.

Les résultats, initialement suggérés à partir d’échantillons fournis par Translational Genomics (TGen) à Phoenix, ont été confirmés dans la banque de cerveaux du mont Sinaï, puis répliqués dans des échantillons de la banque de cerveaux de la clinique Mayo, du centre de traitement de la maladie d’Alzheimer et du centre médical Banner-Sun Health. Programme de dons de cerveaux et de corps de l’Institut de recherche.

Invités non invités

Selon Ben Readhead, auteur principal de la nouvelle étude, l’objectif général des chercheurs était de découvrir les mécanismes de la maladie, y compris ceux qui pourraient être ciblés par des pharmacothérapies réutilisées ou expérimentales. “Nous ne sommes pas allés chercher des virus, mais les virus nous ont crié dessus”, a déclaré Readhead.

Bien que l’étude ait révélé un certain nombre de virus communs dans les cerveaux normaux vieillissants, l’abondance virale de deux virus clés – HHV 6A et 7 – était plus importante dans les cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer.

«Nous avons pu utiliser toute une gamme d’approches de la biologie des réseaux pour déterminer la manière dont ces virus pourraient interagir avec des gènes humains que nous savons être pertinents pour la maladie d’Alzheimer», a déclaré Readhead.

Une nouvelle étude suggère un lien viral avec la maladie d'Alzheimer
Une nouvelle étude suggère un lien viral avec la maladie d’Alzheimer

Readhead est professeur adjoint de recherche à la NDRC, hébergée à l’institut Biodesign de l’USS. La plupart des recherches décrites dans la nouvelle étude ont été effectuées dans le laboratoire de Joel Dudley, professeur agrégé de génétique et de sciences génomiques à la faculté de médecine Icahn de Mount Sinai, professeur agrégé de recherche à la NDRC et auteur principal du document dans  Neuron. .

La nature et l’importance des virus et autres agents pathogènes dans le cerveau sont actuellement des sujets d’actualité en neuroscience, bien que l’exploration en soit encore à ses débuts. L’une des principales questions est de savoir si ces agents pathogènes jouent un rôle causal actif dans la maladie ou s’ils pénètrent dans le cerveau simplement en tant que passagers opportunistes, en tirant parti de la détérioration neurale caractéristique de la MA.

«Les études antérieures sur les virus et la maladie d’Alzheimer ont toujours été très indirectes et corrélatives. Mais nous avons pu effectuer une analyse informatique plus sophistiquée en utilisant plusieurs niveaux d’informations génomiques mesurées directement à partir du tissu cérébral affecté. Cette analyse nous a permis d’identifier la manière dont les virus interagissent directement avec les gènes connus d’Alzheimer ou les synthétisent », explique Dudley. «Je ne pense pas que nous puissions savoir si les virus de l’herpès sont une cause primaire de la maladie d’Alzheimer. Mais il est clair qu’ils perturbent et participent à des réseaux qui sous-tendent directement la physiopathologie d’Alzheimer. “

Nouvelles du réseau

La nouvelle étude utilise une approche de biologie en réseau pour intégrer de manière holistique les caractéristiques moléculaires, cliniques et neuropathologiques de la MA avec une activité virale dans le cerveau. Utilisant des techniques en bioinformatique, l’étude intègre des données à haut débit dans des réseaux probabilistes censés rendre compte des associations entre les virus de l’herpès et les effets révélateurs de la MA.

Les réseaux décrits suggèrent que les signes distinctifs de la MA pourraient être des dommages collatéraux causés par la réponse du cerveau à une agression virale. Selon l’hypothèse dite pathogène de la maladie d’Alzheimer, le cerveau réagit à l’infection en engloutissant les virus avec la protéine bêta-amyloïde (Aβ), en séquestrant les envahisseurs, en les empêchant de se lier aux surfaces des cellules et en insérant leur charge génétique virale dans des cellules saines.

Comme l’explique Readhead, «un certain nombre de virus semblait intéressant. Nous avons observé un virus clé, HHV 6A, régulant l’expression de nombreux gènes à risque de MA et des gènes connus pour réguler le traitement de l’amyloïde, un ingrédient clé de la neuropathologie de la MA. »(Les concentrations d’amyloïde forment des plaques caractéristiques dans le cerveau. Ces plaques, ainsi que les enchevêtrements neurofibrillaires formés par une autre protéine, appelée tau, sont les anomalies cérébrales microscopiques utilisées pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer.)

Les virus HHV 6A et 7 sont des herpèsvirus courants appartenant au genre Roseolovirus. La plupart des gens y sont exposés tôt dans la vie. La voie d’entrée probable de ces virus est la paroi nasopharyngée. L’abondance plus élevée de ces virus dans les cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer peut déclencher une cascade immunitaire conduisant à la détérioration et à la mort cellulaire ou agir de différentes manières pour promouvoir la maladie d’Alzheimer.

Preuves de montage

Les résultats obtenus avec le tissu cérébral humain   ont été complétés par des études sur la souris. Ici, les chercheurs ont examiné l’effet de l’épuisement de miR155, un petit fragment d’ARN (ou micro ARN) qui est un important régulateur des systèmes immunitaires innés et adaptatifs. Les résultats ont montré une augmentation du dépôt de plaques amyloïdes chez des souris appauvries en miR155, associée à des changements comportementaux. Comme les auteurs le notent, le virus HHV 6A est connu pour épuiser les miR155, ce qui confère un poids supplémentaire à une contribution virale à la maladie d’Alzheimer.

La nouvelle recherche est le fruit des relations de travail étroites entre des chercheurs de l’Université d’Arizona, de Banner, du Mont Sinaï et d’autres organisations de recherche, ainsi que des partenariats public-privé dans AMP-AD.

«Cette étude illustre la possibilité de tirer parti des échantillons de cerveau humain, des  méthodes d’ analyse des données massives émergentes  , des résultats convergents de modèles expérimentaux et des approches extrêmement collaboratives dans la compréhension scientifique de la maladie d’Alzheimer et la découverte de nouveaux traitements», a déclaré Eric Reiman, co-auteur de l’étude. , Directeur exécutif du Banner Alzheimer’s Institute et professeur de neuroscience à la Arizona State University. «Nous sommes enthousiastes à l’idée de pouvoir tirer parti de cette approche pour contribuer à la compréhension scientifique, au traitement et à la prévention de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.”

Ennemi aux mille visages

Pendant ce temps, Alzheimer continue sa trajectoire dévastatrice. Les nombreux défis auxquels font face les chercheurs sont le fait que les premiers effets de la maladie sur les  régions cérébrales vulnérables  se produisent 20 ou 30 ans avant que ne surviennent des pertes de mémoire, de la confusion, des changements d’humeur et d’autres symptômes cliniques. Sans traitement curatif ni traitement efficace, AD devrait frapper une nouvelle victime aux États-Unis toutes les 33 secondes d’ici le milieu du siècle et les coûts devraient dépasser 1 billion de dollars par an.

L’étude de recherche ne suggère pas que la maladie d’Alzheimer est contagieuse. Toutefois, s’il est confirmé que des virus ou d’autres infections jouent un rôle dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs pourraient être en mesure de trouver de nouveaux traitements antiviraux ou immunitaires pour combattre la maladie, même avant l’apparition des symptômes.

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